Die Hauptorgel ist eine Rekonstruktion der im Jahre 1943 zerstörten berühmten Renaissance-/Barockorgel, an deren Entstehung die Orgelbauer Scherer, Fritzsche, Stellwagen und Besser beteiligt waren.
Der Wiederaufbau erfolgte in den Jahren 2007–2013 durch die Orgelbaufirma Flentrop (Zaandam/Niederlanden). Die Schnitzarbeiten entstanden unter der Leitung der Holzbildhauerin Christiane Sandler.
Die Orgel enthält 61 Register auf vier Manualen und Pedal unter Verwendung von 520 noch erhaltenen historischen Pfeifen. Insgesamt enthält sie 4.330 Pfeifen zwischen 1 cm und über 10 m Länge.
An dieser Orgel wirkten im 17. und 18. Jahrhundert die berühmten Organisten Heinrich Scheidemann und Johann Adam Reincken. Johann Sebastian Bach spielte im Jahre 1720 hier ein legendäres Orgelkonzert worüber die Quellen folgendes berichten:
“Der seel. Capellmeister, Hr. J.S.Bach in Leipzig, welcher sich einsmals 2 Stunden lang auf diesem, wie er sagte, in allen Stücken vortrefflichen Werke hat hören lassen, konnte die Schönheit und Verschiedenheit des Klanges (ihrer) Rohrwerke nicht genug rühmen. ... Der seel. Kapellmeister Bach in Leipzig, versicherte eine ähnlich gute und durchaus vernehmliche Ansprache bis ins tiefste C, von dem 32füssigen Principale, und der Posaune im Pedale der Catharinenorgel in Hamburg: er sagte aber auch, dies Principal wäre das einzige so groß von dieser guten Beschaffenheit, das er gehöret hätte.“
Das Instrument ist jeden Sonntag um 11.00 Uhr im Gottesdienst und regelmäßig im Konzert zu hören.